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APTT指导普通肝素抗凝的疗效影响因素

作者:罗 华   发布时间:2010-05-30 22:10:21   浏览次数:2898

 

                       
临床上常用部分激活的凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)监测来指导肝素抗凝,抗凝疗效(一般以再栓率﹑出血率衡量)与肝素及APTT都有关联。肝素制剂﹑APTT反应盒组成﹑检测方法﹑抗凝方法及个体差异和所患疾病的不同,且合并使用其它抗凝药如华法令等因素,都可以影响肝素抗凝效果。临床上还通过统计学方法来估测肝素水平与APTT的线性关系及评估以上因素影响抗凝的程度。
一﹑直接影响肝素抗凝的因素
1.肝素分子链及分子量 >24个糖单位的肝素可通过与肝素辅助因子结合,激活肝素辅助因子Ⅱ直接抗凝。其分子链长度会影响抗凝活性, 不同长度的肝素可能抗凝作用强弱不同,只有具有五碳糖序列的肝素才能介导抗凝血酶Ⅲ发挥作用。肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快;清除呈非线性,呈剂量依赖性。在注射肝素后期,血中以低分子肝素组分为主, 此时测得的肝素浓度与APTT不一致,有时APTT已恢复正常,但血浆中仍有抗因子Ⅹ活性。
2.疾病状态 (1) 某些疾病使肝素与血浆蛋白非特异性结合增加[1]: 如合并高血压﹑心梗﹑急性感染﹑败血症等,体内血管内皮细胞﹑血小板﹑凝血因子等功能状态不尽相同。肝素可以与活化的血小板及内皮细胞释放的血小板第四因子﹑富含组氨的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等非特异性结合。结合后,使得能与抗凝血酶Ⅲ结合的肝素水平下降,从而改变了肝素有效抗凝活性。不同的疾病, 血小板第四因子﹑富含组胺的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等水平高低各异,因此肝素抗凝活性也不一样。在急性炎症期,肝素与血浆蛋白非特异性结合增多,有可能会导致肝素抵抗现象出现。在许多出现肝素抵抗的患者,其体内Ⅷ因子水平远较不抵抗者要高。美国胸科医师协会针对不同的疾病状态下应用肝素,作出了治疗细则[2] (2) 疾病使肝素清除率增加:清除率改变会影响抗凝活性。其清除包括饱和机制与非饱和机制:肝素低剂量时主要通过饱和机制清除,这时肝素与血管内皮及网状内皮细胞结合而降解。大剂量时主要通过肾脏途径清除。对于肺栓塞患者肝素清除率升高,半衰期缩短, 为什么如此原因尚不十分清楚,可能与栓子表面持续有凝血酶形成有关。Thomas等发现肺部的栓子很快被血小板包被,而下肢静脉的栓子表面却无此现象。这种血小板分布的差异导致了各自表面凝血酶形成的差异。这些血小板可以释放出肝素拮抗因子,从而影响肝素的清除。故国外学者推荐对于急性肺栓塞患者起始剂量应加大。大剂量的肝素可以抑制这种反应。肝素清除率的改变与其栓子表面的物质本性有关。血小板第四因子可能是引起肝素清除率升高的主要原因,但目前证据不足。(3)易栓症,如遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症﹑凝血因子V Leiden突变;免疫系统疾病,如原发性抗磷脂综合征﹑系统性红斑狼疮等。由于涉及基因变异,体内存在异种蛋白,影响了血管内皮细胞,血小板及正常凝血因子的功能,常导致肝素抵抗现象的出现。
3.肝素抗凝策略及方法 肝素抗凝策略发展大约经历三个过程: (1)根据经验用药法, 是临床医师根据患者病史﹑主诉﹑症状及自身经验使用抗凝药,虽然最终APTT都能达标,但疗效有限,达标时间长短不定,再栓率出血率偏高,影响预后。目前已少用此法。(2)肝素标准治疗量表法(standard care nomogram) [3],其推荐对所有抗凝患者,肝素冲击量皆为5000u,维持静脉点滴量皆为1000u·h-1 。由于统一了肝素起始量及输注速率,使抗凝初步具有了治疗标准, 再栓率﹑出血率较经验用药法明显下降。(3)据体重调节肝素量表法(weight-based heparin dosing nomogram) [4],实际上是表格化的抗凝策略,其相对规范科学合理。目前国际应用较广的是Raschke量表,其对于肝素起始量﹑维持量﹑调整肝素的速率﹑停药的标准等进行了细致规定。该量表指导抗凝,预后较经验用药法﹑肝素标准治疗量表法等要好,再栓率明显下降。故美国胸科医师协会﹑中华医学会推荐依据Raschke量表对肺血栓栓塞症进行肝素规范化治疗。
4.抗凝监测方法   肝素浓度(活性)检测是指导抗凝的金标准,Ⅹ因子法优于鱼精蛋白法。Rosborough [5]将通过Ⅹ因子测量肝素活性的方法与APTT指导肝素抗凝的方法进行了对比,发现前者较准确的反应了抗凝活性,比后者监测次数少,无需频繁调量。但因浓度检测花费贵,测量技术要求高,结果回报较晚,不利于急症抢救,故未普遍用于临床。当今临床普遍使用的是APTT监测指导抗凝。对于使用凝血时间指导抗凝时,须注意[6]:当治疗栓塞性疾病,血肝素浓度多在0.11u/ml,APTT线性关系较好,APTT有指导价值; 当运用于心肺大手术体外循环时血肝素浓度多在15u/ml, APTT线性关系差,则此时用活化凝血时间(activating clotting time, ACT)监测抗凝疗效较好。Koerber认为如果单纯以ACT指导抗凝,则会增加出血的风险;单纯以APTT来指导,则增加了再栓的可能,应使用APTTACT二者联合监测抗凝。治疗中可能会遇到一些患者即便用了大量的肝素(如每天>35000u),APTT仍然未达标。这时若依APTT盲目增加肝素用量可能会增加出血风险,这种情况改用血浆肝素水平检测指导抗凝更为准确。
5.其它因素 Cloppllede发现:吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,不吸烟者肝素半衰期长于吸烟者;男性的肝素清除速率比女性的快,男性对肝素的需求量大于女性。在血栓性疾病患者栓塞症状出现的24h内开始给予抗凝治疗,则患者肝素需求量大于24h后才治疗者。
合并有引起血流动力学紊乱的疾病可影响肝素的表观分布容积与稳态浓度;合并肾功能损害,可影响肝素排泄;以上因素皆影响抗凝疗效。体内正常状况下,有哪些基因细胞因子直接参与肝素代谢,导致用量的个体差异,未见报道。
二﹑影响APTT值的因素
1.不同批号APTT试剂盒 大量的研究表明[7],不同批号的APTT试剂盒对肝素的反应性不同,在用鱼精蛋白法测肝素水平为0.2~0.4u/ml,APTT达标比(即APTT测定值/治疗前APTT值)范围有的是1.6~1.9,有的是2.2~2.9。因此,不加分析的搬用 Hull制定的达标比范围1.5~2.5是不合适的,它不能通用于所有批号的APTT试剂。APTT试剂盒一般由钙离子激活剂及磷脂组成。这三种成分的含量差异是造成检测结果不可比的主要原因。王学峰[8]在探讨APTT标准化的问题上指出,各种试剂对同一血样APTT测值之间的差异有显著性,但用APTT比值进行处理后,结果大部分差异无显著性。故其建议以APTT比值的报告形式(即APTT测定值/定标血浆 APTT值)可以减少因试剂组成不同的结果差异,提高结果的可比性。目前国内尚缺乏报道评价常用肝素品种与APTT监测的关系。
2.测量APTT的方法 测量APTT方法的不同包括:使用了不同的激活剂(如白陶土﹑硅土﹑鞣花酸), 不同浓度CaCl2,磷脂的不均一性,质控血浆的不同标化,不同温度下测量血样及激活时间判断上的差异等。国外学者建议每一个实验室应建立符合自身试剂测量特点的APTT达标范围。 APTT达标比1.52.5并不适合所有实验室。对于溶血及出现乳糜血的标本,也会影响APTT
3.华法令 Kearon[9]指出: 肝素通过影响活化的Ⅱ﹑Ⅸ﹑Ⅹ﹑Ⅺ﹑Ⅻ因子发挥抗凝活性。而华法令也通过影响Ⅱ﹑Ⅶ﹑Ⅸ﹑Ⅹ因子而抗凝。在体内只要Ⅱ﹑Ⅸ﹑Ⅹ因子浓度发生改变,APTT就可发生异常。对于APTT每延长16s,INR值即增长1.0。肝素浓度每增加1u/ml,APTT即增加48s。同时使用华法令,可使APTT延长。Ⅹ因子活性的下降比Ⅱ因子Ⅶ因子或INR值改变都更能影响APTT Mungall等建议当肝素与华法令合用时,为防APTT超标应适当下调肝素静滴维持量。对于肝素,其对INR值的影响较小。
其它药物,如苯妥英钠、纳络酮及某些造影剂,可使APTT延长;口服避孕药及雌激素可使APTT缩短。
4.不同批号的肝素 当更换不同批号的肝素时最好对APTT的达标范围进行重新评估。Smythe35个患者进行了一项回顾性分析[10],比较了使用不同批号的肝素对APTT值的影响,结果发现使用不同批号的肝素,对评价肝素血浆水平与APTT的相关性影响不大;不同批号的肝素组测量所得的APTT达标范围相似。其它相关试验结果也表明,肝素批号差异对达标区间的范围影响不大;肝素批号不同,对检测的血浆肝素浓度影响也较小。学者们在以上的实践中同时认识到,APTT达标范围下限比上限的制定要重要得多,下限波动太大制定过低会引起再栓的可能。
5.其它因素 Granger [11]GUSTO试验中发现APTT与下列因素关系密切: 体重﹑年龄﹑性别﹑吸烟史等。当体重每上升10kg, APTT约下降6s。年龄每增长10,APTT上升5s。女性APTT中位数比男性的约高出11s。不吸烟者APTT值偏高。低体重者﹑女性﹑年长者APTT值偏高。内源性APTT(即未使用肝素时)存在着周期性反应差异,表现为APTT峰值出现于凌晨2:00-5:00,谷值于12:00后,但使用肝素后,该周期性差异消失。
影响肝素的因素,可以直接影响抗凝疗效; 影响APTT值的因素,则间接影响抗凝疗效。
三﹑肝素与APTT量化关系研究的数学指标及模型
10年来,国外一部分学者把研究肝素与APTT量化关系的重点放在血浆肝素与APTT(APTT比值)的相关性分析上,结论有(1)Bates[12]探讨APTT与肝素水平的单因素线性回归关系,求出相关系数r值为0.64(2)Koerber[13]发现APTT与肝素的线性关系比ACT与肝素的线性关系关联更强。其求出 APTT与肝素水平相关系数是0.89(线性)0.88(log),决定系数分别是0.790.77(log)。其线性方程是14.4+135.4×(血浆肝素浓度),等价的APTT范围是55109slog线性回归方程是1.48+0.76×(血浆肝素浓度),等价的APTT范围为51~102s。以上方程式为实验室提供APTT值的有效抗凝范围。(3) Cloppllede把肝素需求量与全体重性别症状开始时间吸烟等因素进行多元回归分析,求出肝素清除率公式为:
kd=-0.123sex-0.247DVT-0.005age+0.387smoke+0.906,该公式结合表观分布容积与肝素剂量,可预测肝素稳态浓度。(4) Hirsh[6]引入了肝素效应指数(HEI) ,HEIAPTT变化值除以相应的肝素血浆浓度变化值,反映了肝素波动后引起APTT继发改变的净效应,从一定程度上消除了APTT值的个体差异。其平均测量值波动在65~342sec/u/ml对肺栓塞患者而言,肝素清除率升高,半衰期缩短。但其HEI与下肢深静脉血栓者对比,差别无统计学意义,这是因为肺栓塞的有效肝素抗凝浓度下降,APTT缩短,使HEI保持不变,而并非APTT对肝素的反应性发生改变。
以上总结出的方程及指标还不能满足临床评价APTT指导肝素抗凝疗效。对于体外肝素剂量与血浆肝素浓度的线性关系, 体外肝素剂量与APTT值的线性关系,仍是抗凝治疗研究的盲区。
四﹑进展与展望
 实验室通过检测APTT指导抗凝的方法较为传统,其受实验室方法APTT批号及药品反应性等影响,加之从抽血到调药时间间隔又过长,这样就使得该法指导治疗滞后,准确性不足。为克服以上影响,弥补治疗延误,国外生产出床边便携式APTT监测仪[14],只需一滴全血即可检测APTTACTAnsell等把该仪器与实验室检测APTT的方法进行了相关性比较,求出相关系数分别为0.790.83。还有一些学者作出的相关系数波动在0.87~0.94。操作该仪器测量APTT5min,大大节省了时间。Ansell初步证明了该仪器指导抗凝治疗的意义,它至少与实验室用的方法一样好,能减少肝素需要量及出血风险,但没能降低病死率。
肝素抗凝及APTT监测的影响因素太多,如何控制这些因素并减少其对抗凝治疗的不利影响是很大难题。Patel 预言,未来肝素抗凝监测与剂量调节应融为一体。具有APTT监测功能的肝素输液泵根据预先设置的程序,自动改变静滴肝素维持量,省去了人工抽血计算的繁杂过程。临床工作者应把握好APTT指导肝素的意义,研究并总结抗凝的影响因素;不断完善抗凝治疗的量表方案,准确地体现治疗的个体化。
 
 
 
 
 
参考文献
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