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儿茶酚胺敏感性室性心动过速诊治新进展

作者:刘茜蒨   发布时间:2010-06-23 18:22:57   浏览次数:3257



刘茜蒨 北京大学深圳医院心内科 518036 Email: ppaassss@yahoo.com

New Progress in Diagnosis and Therapy of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia

LIU Qian-qian Cardiovascular department, Peking University Shenzhen Hospital, 518036 Email: ppaassss@yahoo.com
文章编号:1004-3934(2010)01-0000-00 中图分类号: 文献标识码:A
DOI:10.3969/j.issn.1004-3934.2010.01.000

1 概述
临床研究表明儿茶酚胺敏感性室性心动过速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia ,CPVT)是一种少见却严重的遗传性心律失常,表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生双向性、多形性室性心动过速(室速)导致发作性晕厥;当这些心律失常自行停止时,可自发性恢复;另一些情况下,室速转为心室颤动(室颤),若无及时心肺复苏可导致猝死。CPVT在人群中的的流行率尚属未知,大约为1:10 000,远低于其他遗传性心律失常如LQTS 1:7 000~1:5 000 。CPVT平均发生年龄为7~9岁,也有40岁发生的报导。CPVT致死率很高,未经治疗的患者80%在40岁前会发生晕厥、室速、室颤, 总病死率为30%~50%。其为运动平板可重复诱发的室性心律失常,另一特征为的心电图出现表现各异的双向性、多形性室速[1-3]。
2 溯源与发展
1975年,Reid等首次报道心脏大体结构正常运动诱发的多形性室性心律失常的病例,1978年,Coumel等进行了进一步的描述[1-3]。1999年Swan等对两个患有CPVT的芬兰家系进行基因连锁分析,阐明了CPVT的常染色体显性遗传模式,首次将CPVT的基因异常定位于第 1号染色体 q42~q43[4]。2001年Laitinen [5]及 Priori [6] 等两组研究人员分别在不同家系的CPVT患者中,发现了RyR2基因的点突变,进一步将家族性的CPVT与肌浆网钙离子通道的功能异常联系起来。2001年Lahat等[7,8]最先报道了在以色列Beddouin 7个家族中发现的常染色体隐性遗传的CPVT,后提出CASQ2基因突变是引起常染色体隐性遗传CPVT的重要原因。
3 遗传学特点
目前已知的和CPVT 相关的基因为常染色体显性遗传的RyR2(位于1q42.1~q43)和常染色体隐性遗传的CASQ2(位于1p13.3~p11)。分子遗传学在先证者中检测出50%~55% RyR2 杂合子突变和1%~2% CASQ2 纯合子突变。同时假设其它位点上也有相关的基因,2007年Bhuiyan等[9]报道发现新的常染色体隐性遗传突变位于7p14~p22,但具体位点尚需确定。
3.1  RyR2与CPVT常染色体显性遗传(CPVT1)
心肌RyR2结构:RyR2是心肌细胞肌浆网(sarcoplasmic reticulum,SR)上控制钙释放的通道,是一种Ryanodine受体。编码RyR2的基因位于1号染色体(1q42~q43),包括105个外显子, 编码14 901个核苷酸。RyR2是一种同型四聚体,每个亚单位分子量565 kD(≈5.65×105),含4 967个氨基酸残基。CPVT与RyR2功能异常:1999年Swan等[4]对两个患有CPVT的芬兰家系进行基因连锁分析,阐明了CPVT的常染色体显性遗传模式,首次将CPVT的基因异常定位于第 1号染色体 q42~q43。2001年Laitinen等[5]及 Priori等[6]两组研究人员分别在不同家系的CPVT患者中,发现了RyR2基因的点突变(P2328s、Q420lR、V4653F、s2246L、R2474s、N4104K、R4497C),进一步将家族性的CPVT与SR钙离子通道的功能异常联系起来。Priori等[7]对30例CPVT先证者和其 118名家庭成员筛查了RyR2基因,发现有RyR2突变的患者发生猝死的平均年龄多小于30岁,如果未能及时诊断和治疗,患者多在青壮年期死亡,而且男性发生心脏事件的危险性更高。
到目前为止,现全世界已有143例RyR2变异的报导[10], 这些区域是高度保守的。但仅对少数几个RyR2突变( < 15% )进行了功能研究。CPVT的RyR2突变看似乎集中在特定区域的蛋白质: FKBP12.6结合的网域或钙离子结合域和跨膜域(C端) 。因此,一些实验室序列只检测那些关键区域的外显子。突变检测的频率(即敏感性的试验方法检测基因突变)>95 % 。2009年11月Medeiros-Domingo 等[10]首次报道对155例不相关的运动诱发晕厥和QTc 正常的患者(即诊断为CPVT和运动诱发的长QT综合征的患者)进行了大型队列研究。在73个不相关的病人(47%)中发现了34个可能和CPVT1相关的新突变,确认了13个新的存在突变的外显子。并证实了突变集群的存在,提出三层遗传分析策略, 即第一层16个外显子存在 ≥ 3 个明显的CPVT1相关基因突变,第二层13个外显子有至少2个突变,还有第三层16个外显子目前为止仅有一个突变报道。和既往突变报道对比,检测第一层16个外显子即可检测出大约65%的RyR2突变所致CPVT,检测第二层可明确大约90% RyR2突变所致CPVT。因为RyR2为最大的基因之一,检测105个外显子耗资巨大,仅检测第一层16个外显子大大降低了基因诊断的花费并提高了诊断效率。为进行大规模临床研究和遗传咨询带来了曙光。
3.2 CASQ2与 CPVT常染色体隐性遗传(CPVT2)
CASQ2的结构与功能:RyR2/triadin/junction/CASQ2形成的核心蛋白复合物是Ca2+释放所必须的。CASQ2位于心肌细胞SR终末池腔内,是心肌细胞内主要的钙离子库, 在每次收缩和舒张的循环中结合并释放大量的钙离子。CASQ2基因位于人1号染色体 1 p13.3~p11,全长 2 528个核苷酸,共11个外显子,编码399个氨基酸的钙离子结合蛋白。 CPVT与 CASQ2的功能异常:2001年Lahat等[7,8]最先报道了在以色列Beddouin 7个家族中发现的常染色体隐性遗传的CPVT,并在CASQ2基因高度保守区发现D307H突变。后提出CASQ2基因突变是引起常染色体隐性遗传CPVT的重要原因。现全世界人类仅有7例CASQ2 突变的报导(http://www.fsm.it/cardmoc/)。
4 发病机制
钙调节异常与延迟后除极的产生[1-3]:目前认为SR异常释放Ca2+使细胞内Ca2+超载引起的延迟后除极(DAD)可能是CPVT发生的机制。RyR2 和CASQ2 参与了共同的细胞内代谢途径, 说明了基因突变与Ca2+释放异常的关系,实验研究发现,CPVT患者的RyR2和CASQ2突变使RyR2通道对肾上腺素能刺激管腔钙激活的敏感程度上升(例如情感和/或物理应力)并提高SR自发的舒张钙释放倾向,即RyR2突变导致交感兴奋条件下SR的钙泄漏,这种持续的细胞溶质内游离钙浓度增加,导致电基质不稳定,继而出现DAD和触发冲动;而CASQ2突变使钙离子缓冲容量改变,或者CASQ2-RyR2相互作用受损,增加了RyR2对腔内Ca2+的反应性,导致期外自发钙瞬流、DAD和导致心律失常的动作电位的产生。
5 诊断与鉴别诊断
诊断依据:运动平板可重复诱发的室性心律失常,另一特征为心电图出现表现各异的双向性、多形性室速。
初步诊断 : 行相关检查了解儿茶酚胺多形性室速疾病的程度[1]:(1)静息心电图;(2)心率增加时行动态心电图监测心律失常的发展; (3)运动负荷试验可进行诊断和监测治疗;(4)超声心动图检查可评估结构性缺陷(注:虽然RyR2突变与ARVC的关系未得到最后确立,心脏回声和/或核磁共振可评估右心室结构异常)。
鉴别诊断[1]:(1)一个无心脏结构异常的健康个体经肾上腺素能刺激(如心脏骤停发生在设定的急性压力,诸如恐惧或愤怒引发室颤,鉴别诊断应考虑CPVT。 (2)突发心脏病死亡的患者亲戚需心脏评价(包括运动负荷试验发现CPVT心律失常),可揭示潜在疾病并找出无症状的家庭成员的风险心脏事件(Tan等,2005年)。(3)有RyR2突变的患者需仔细评估有无右心室(右心室扩大、纤维脂肪浸润)的结构异常,以排除存在一种罕见的变异致心律失常性右心室发育不良/心肌病( ARVDC2 )等位基因,与RyR2相关CPVT鉴别 。(4)短阵室速(SC-TdP )表现的使生命受到威胁的多形性室性心律失常与CPVT相似 。但是短阵室速(SC-TdP)无明确的肾上腺素刺激(运动或情绪)相关性 ,它无典型的双向性室速。(5)长QT综合征1型也可发生运动相关性晕厥, 有些个体可能有正常的QT间期,并可能因此临床表现类似于典型CPVT(运动相关的晕厥和心电图正常)。但运动负荷试验通常不能诱发长QT综合征1型显示任何诱导性心律失常。约有30%的 CPVT患者被误诊断为“QT间期正常”或“隐匿性长QT综合征”。 2005年的一项研究发现约269例LQTS基因型阴性的患者中6%带有导致CPVT1型的RyR2 突变[10]。2009年11月Medeiros-Domingo 等研究中发现,有运动相关的晕厥和心电图正常被诊断为“不典型或可能长QT综合征”的45例病例中,31% 有RyR2 突变, 因此基因诊断应为区分CPVT和LQTS最重要的手段[10]。
最近的数据显示CPVT和Andersen-Tawil 综合征是KCNJ2基因突变所造成的遗传性心律失常,特点是QT延长,突出的U波和心外特点(独特的脸部特征、周期性麻痹)(Andersen 等, 1971年)。Priori及其他(Postma等,2006年, Tester等,2006年)曾观察到一些和Andersen-Tawil 综合征患者的可能发生双向VT和CPVT相似。但Andersen-Tawil 综合征被视为一个独特的疾病可能在罕见的情况下重叠CPVT。Andersen-Tawil 综合征有心外表现,低或缺乏危险性猝死,以及缺乏与肾上腺素刺激有直接关系的心律失常。
6 治疗与防治
6.1 β受体阻滞剂[1]
(1)治疗:反复在运动中诱发的心律失常可使用β受体阻滞剂,目前在大部分患者是唯一被证明约60%的CPVT个体有效的预防晕厥复发的干预措施。DAD诱发CPVT的机制研究更加支持β受体阻滞剂的治疗作用。β受体阻滞剂通过降低心率和在细胞水平直接的电生理效应的作用拮抗儿茶酚胺, 抑制肾上腺素依赖性触发活动。(2)预防原发症状:β受体阻滞剂适用于所有临床症状的个体和可能有RyR2突变而无心脏事件(晕厥)或运动试验发生室性心律失常等病史的个体。长期治疗全剂量β受体阻滞剂可防止大多数的患者再次发生晕厥。无数据或对照研究提供说明哪种β受体阻滞剂更有效。大剂量的β受体阻滞剂应保持在最高容许情况下,并应不断加量,直至运动应激试验不能诱导心律失常,但必须定期检查测试。(3)预防并发症:为了避免加重过敏性哮喘,使用的心肌特异性β受体阻滞剂如美托洛尔。
6.2 植入心律转复除颤器1
反复心脏骤停患者需植入式心律转复除颤器( ICD )。虽然β受体阻滞剂有疗效,这些患者可能需要同时ICD进行二级预防复发性心脏骤停。此外最高耐受剂量的β受体阻滞剂不能充分控制心律失常, ICD可考虑作为心脏骤停/猝死的初级预防措施。植入ICD的患者可能需要抗凝。
6.3 左心交感神经切除术
但β受体阻滞剂、ICD仍不能全面预防原发症状,而且ICD可触发新的心律失常, 导致多次放电。 2008年Wilde等[11]报道了左心交感神经切除术成功治疗了3名CPVT青年患者,均为RYR2的不同突变,患者术后均无症状,一名安装ICD患者,术前ICD 多次放电者术后10 年ICD未曾放电。2009年Collura等[12]报道了2 例腔镜辅助的左心交感神经切除术治疗CPVT, 显著降低心血管事件的发生。
6.4 监测[1]
每6至12个月(取决于疾病的严重性而定)随访以监测疗效。避免竞技体育和其他剧烈运动。亲属风险的检测:由于治疗和监测可降低已知有致病突变个体的发病率和病死率,如果已知有家族特异性突变,先症者一级亲属应给予分子遗传学检验,如果家族特异性突变未知,患者所有的一级亲属,都应予静息心电图、动态心电图监测以及运动试验评估。
6.5 遗传咨询[1]
目前的研究表明,CASQ2和RyR2相关CPVT临床特征几乎一致。目前有限的研究资料尚不足以阐明基因型-表型的关联。RyR2相关CPVT为常染色体显性遗传方式。因为RyR2为最大的基因之一,检测105个外显子耗资巨大, Medeiros-Domingo提出的三层遗传分析策略,检测第一层16个外显子即可检测出大约65%的RyR2突变所致CPVT,大大节约了基因诊断的花费。为进行大规模临床研究和遗传咨询带来了曙光。CASQ2相关CPVT为常染色体隐性遗传方式。一般认为CASQ2纯合子和复合杂合子突变有临床表型,而杂合子携带者一般健康,亦有人在进行运动负荷试验时在心电图上亦可出现室性心律失常的改变。检测无症状的家属虽无助于预测发病、严重程度或症状的特异性,但可指导临床治疗的起始和监护。如果引起疾病的等位基因的一个受影响的家庭成员已确定则产前检查可以预测。

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收稿日期:2010-01-17
 







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