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普通肝素治疗肺血栓栓塞症达标剂量与达标时间的研究(2010长城会议回顾)

作者:罗华   发布时间:2011-06-13 21:22:34   浏览次数:16756

http://www.gw-icc.org/chinese/2011/shownews.asp?id=238
作者:罗华    单位: 北大深圳医院

抗凝治疗是肺血栓栓塞症(PTE)的重要组成部分,是PTE的基础治疗,是PTE一级和二级预防的主要内容。普通肝素作为抗凝治疗的核心部分,其使用方法及剂量的正确把握直接影响患者的转归及预后。在科技迅猛发展的今天,医学界紧跟国际步伐,跨越式提前进入 “后肝素时代”,而抗凝基础研究尚有较大空白,普通肝素在“后肝素时代”的抗凝治疗中还有没有优势和意义?这是不少基层医师面临的困惑。
1        普通肝素抗凝策略
普通肝素的使用方法经历过三个阶段。70年代前多按经验调节肝素剂量,临床医师根据患者病史﹑主诉﹑症状及自身经验使用抗凝药,虽然最终APTT都能达标,但达标时间长短不定,再栓率出血率偏高,影响了预后[1]。70年代量表疗法的出现,开始使肝素治疗步入规范化。标准肝素治疗量表[1] (standard care nomogram)推荐所有抗凝患者,不管体重多少,肝素冲击量皆为5000u,维持静脉点滴量皆为1000u/h。由于统一了肝素起始量及输注速率, 使再栓率﹑出血率较经验用药法明显下降;同时抗凝治疗的初步标准方便了不同研究中心进行抗凝结果的比较。但其治疗方案的设计并未体现个体化原则。90年代初的据体重调节肝素量表法(weight-based heparin dosing nomogram)[2]提倡个体化剂量,其代表为Raschke量表。它推荐静注肝素的负荷量为80u/kg, 持续静滴的起始量为18u/h/kg。该量表对于肝素起始量﹑维持量﹑调整肝素的速率﹑停药的标准等进行了细致的规定。当时Raschke报道有89%的栓塞性疾病患者24h内达标,而用传统的标准肝素剂量调节法只能达标77%;两者对比差异明显,这在当时的确是一个很大的改进,故美国胸科医师协会2000年推荐依据Raschke量表对肺血栓栓塞症进行肝素规范化治疗。中华医学会在肺栓塞治疗指南里,也推荐使用Raschke量表来指导国人的肝素抗凝。该量表在临床广泛推荐,暗示肝素抗凝策略的核心问题就是有效剂量问题
肝素的起始量和维持量
肝素抗凝若以APTT46~70秒作为抗凝达标;以APTT连续达标12h及以上时间为稳定达标的标准,APTT稳定达标时对应使用的肝素剂量定义为维持量。肝素起始量是否接近患者个体实际需求的维持量是影响达标速度及调动幅度的关键,与患者实际维持量相近的起始量有助于APTT快而稳定的达标。国外临床试验证实[1], 适宜的基础维持量对24h内尽早达标甚为重要:未达标的时间越长,栓塞复发率越高;超标的时间越长,出血发生率亦越高, 病死率越高。Raschke量表为指导临床肝素规范化及个性化治疗迈出了重要的一步[3]。但近10年来,国外不少医疗中心在临床实践中发现, Raschke量表推荐的肝素起始量18u/h/kg [4]与大多数患者肝素需求量偏离较大,这不仅影响了达标速度且增加了患者的经济支出和痛苦。该剂量的适用性在国外不少医疗中心已引起了关注。
国外部分学者重复了Raschke 的治疗方法,有些试验约42%的患者APTT超标,故他们推荐肝素初始剂量下调为15u/h/kg;Schlicht的研究开始使用了18 u/h/kg 的起始量,首日APTT达标的只有18%,超标者高达82%,改用13 u/h/kg 肝素作为起始剂量后,首日APTT达标者达84%[5];Yee和Norton等通过试验发现对于肥胖患者使用16 u/h/kg (以理想体重计算)或12 u/h/kg (以实际体重计算)作为维持量较为理想[6];Brown的研究也使用了80u/kg的负荷量及18u/h/kg的维持量[7],结果其APTT测值远大于达标范围值,平均约111秒。故国外有识之士在肝素起始量的选择上已比较客观谨慎。
肺栓塞肝素抗凝的剂量问题曾受我国“九五”攻关科研项目关注,课题攻关专家组成员之一的梁瑛教授较早开始倡导摸索国人肝素个体化剂量,北京安贞医院呼吸科参与的重点课题率先较系统的涉足了该领域研究。该科1996-2001年42例患者的回顾性资料显示仅有16%的PTE患者达标时肝素用量与国外推荐剂量18u/h/kg接近,而73%PTE患者达标时肝素维持量都在13u/h/kg 左右(12.5± 4.75 u/h/kg[8],与国外Schlicht研究结果近似。入住该科曾有5名在接受18u/h/kg这一治疗量时因血液不凝固、APTT超标(大于190秒持续3小时)或出血迫使临床医师减量或停用肝素。故梁瑛指出国人肝素起始量和维持量可能在13u/h/kg左右。其后,罗华设计了“肝素治疗肺血栓栓塞症达标剂量与达标时间初步研究” 、“肝素治疗肺血栓栓塞症抗凝剂量、浓度与APTT关系初步探讨”和“Raschke量表对肺血栓栓塞症抗凝指导的初步评价”等三个课题。在剂量研究的亚组分析中,2001~2005年选择13u/h/kg作为PTE患者肝素抗凝起始量,对安贞医院25名PTE住院患者的肝素剂量进行前瞻性临床观察,通过数学模型以3个不同的角度探讨维持量并客观证实了该组患者平均维持量为12.43±2.58 u/h/kg (95%可信限区间为11.37~13.50 u/h/kg),大小近似于11~13 u/h/kg,首次为小剂量肝素在国内PTE治疗应用提供了依据。其研究还显示72小时内实际维持量为11~13 u/h/kg的患者比例最高,占32%。治疗首日达标的患者37%维持量为11~13 u/h/kg,其所占比例在首日所有剂量患者中也是最高的[9]
剂量差异的可能因素
国内临床实践与前瞻试验结果都显示客观存在不同于18 u/h/kg起始量的多样选择。患者维持量虽然以11~13 u/h/kg 居多,但罗华试验中其整体范围8.58~17.71u/h/kg 也显示了剂量的多样性与个体差异。故可以认为剂量的差别除了因为东西方人种差异外,可能还存在其它多种影响因素。安贞医院呼吸科既往的回顾性资料显示有易栓症、血栓遗传病史及恶性肿瘤者,肝素维持量偏大[10]。究其原因,可能与有血栓遗传家族病史患者血浆中AT-Ⅲ缺乏;肺、肾实体肿瘤并PTE患者血浆中促凝物质过多,以及有慢性PTE者AT-Ⅲ消耗过多及肝素抵抗有关。而以骨折、创伤、冠造等有创操作为单发诱发因素的PTE者,肝素需求量低于前者。Robert把肝素需求量与全体重、性别、症状开始时间、吸烟与否等因素进行多元回归分析,求出肝素清除率公式为 [11]:   
kd=-0.123sex-0.247DVT-0.005age+0.387smoke+0.906
结合表观分布容积与肝素负荷量,即可预测肝素稳态浓度与维持量。据此Robert总结出:吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,不吸烟者肝素半衰期长于吸烟者;男性的肝素清除速率比女性的快,故男性对肝素的需求量大于女性。 在血栓性疾病患者栓塞症状出现的24小时内开始给予抗凝治疗,则患者肝素需求量大于24小时后才治疗者。经过对比,发现国内罗华与Raschke两组实验对象实际代表的病种不尽相同,治疗延误时间长短不一,吸烟患者比例多少不均,均可能导致肝素需求量差异。Raschke试验存在以上的三个因素,依据Robert 的研究结果可令肝素需求量升高。故在肝素抗凝剂量选择时,当考虑人种 诱因 血栓既往史 血栓时期 年龄 吸烟史等多种影响因素。
剂量研究的意义
如何看待国内外肝素起始量与维持量的差异?对国外Raschke量表的认识不能只停留在简单地将肝素起始量与维持量固定于18u/h/kg,而更主要的是应认识到国外患者的快速达标,并非由于采用了大的起始量,而是由于采用了与患者体重相匹配及体内需求相近的剂量,即其向临床展示了探讨剂量个体化的重要性。对于他们,18u/h/kg正好能满足大多数国外患者的需求。因而,对不同人种、不同疾病状态下的患者,其肝素起始量与维持量的需求在理论上可以不同。各医疗中心应根据患者实际情况,摸索符合本治疗领域的个体化剂量。
达标时间
肝素个体化剂量的准确选择有助于实现APTT快而稳定的达标。在临床实践中习惯把APTT实现稳定达标的开始时间称为达标时间。APTT未达标的时间越长,栓塞复发率越高;超标的时间越长,出血发生率亦越高, 病死率越高。国内探讨PTE治疗达标时间的研究目前较缺乏。安贞医院2003年前瞻试验结果显示在肝素起始剂量13 u/h/kg治疗下,25名中有11名PTE患者首日12h即实现APTT的稳定达标,所占比例44% 是最高的;所有患者达标时间平均为21.4±13.4h, 中位数为18h,众数为12h。24h、48h、72h累计APTT达标率分别是76%、96%、100%,治疗首日APTT稳定达标率最高[9]。以上这些达标率虽然没有Raschke 当时报道的那么高[2],但国内试验首日无超标患者,而Raschke的首日超标率为27%。除剂量选择不同可能导致达标差异外,也许还有其它影响因素。Raschke关于达标的定义较模糊,其强调“快”但似乎未强调“稳定”;在同一批患者,其首日达标率有报道57%,也有报道89%的,可能采取的定义标准不一样。安贞医院2003年的研究严格地定义了“稳定达标”,使得APTT每天至少12h处于46~70秒的有效抗凝期内。另外Raschke的试验首日用肝素,次日并用华法令;其并未严格剔除合并抗凝期华法令对APTT达标的协同影响[11],所以达标时间显得更快,达标率显得更高。而国内的试验反映了单纯肝素的抗凝效应。
达标研究的意义
国外学者指出在治疗第一个24h内,如果反映抗凝疗效的APTT值之比不达标,则栓塞复发的风险比例升高。Hull等报道了第一个24h内APTT早达标可以使栓塞复发率从25%下降至2%[4]。而对于超标, Hull等于90年代初指出超标的APTT与出血率的升高关联不大;但临床试验GUSTO-1指出[12],APTT大于70秒与出血、高死亡率等有关。无论如何,APTT在24h内的早达标、并且稳定达标是与预后挂钩的。至于为什么前24~48h肝素的治疗会影响到预后, Hull提出是由于抗凝达标慢,使得凝血酶“趁机”结合到栓子上,逃避了肝素-抗凝血酶Ⅲ复合物的作用,导致数周或数月后栓塞复发。故应把首日达标时间及比率作为与预后相关的参考指标之一,作为临床治疗追求的近期目标之一。对于持续不达标的PTE患者,除肝素起始剂量选择不当之外,当注意是否合并有易栓因素。
启发
对肺栓塞有关抗凝剂量和时间的基础研究,提示肝素抗凝不仅要达标,而且要快速而稳定的达标。肝素剂量选择受多因素影响,中外患者在接受抗凝治疗时,可能存在不同的有效剂量。在后肝素时代,开展普通肝素的基础研究,具有重要的临床意义:通过摸索准确的抗凝剂量,缩短达标时间,可以简化临床抗凝过程,在肺栓塞领域的抗凝研究结果,对冠心病介入治疗、体外循环、神经科静脉窦血栓等的肝素抗凝治疗同样具有借鉴意义。
现代抗凝循证治疗学的发展,要求临床不能仅仅满足于抗凝指标如APTT、PT等的短期改善,而且要把降低出血及栓塞并发症、改善患者生存质量及远期预后作为最终治疗目的。当国际指南推荐的以18 u/h/kg作为起始量调节肝素引起疗效波动时,不防选择其他起始剂量。13 u/h/kg在国内小样本试验中已可以满足大部分患者24h内快而稳定达标的短期目标,但为顺应循证医学的要求,有待今后多学科多中心合作,开展与18 u/h/kg剂量对比的大规模前瞻性临床试验,并进行远期疗效的严格评估。
参考文献:
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3Hyers TM, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest, 2001, 119: 176s-193s.
〔4〕 Raschke, AR, Breilly MR, Guidry RJ , et al.The weight-based heparin dosing nomogram compared with a “Standard Care” nomogram. Ann Intern Med ,1993,119:874-881.
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〔6〕 Spruill JW, Wade, EW, Huckaby GW, et al. Achievement of anticoagulation by using a weight-based heparin dosing protocol for obese and nonobese patients. Am J Health-Syst Pharm , 2001,58(15):2143-2145.
〔7〕Brown G, Dodek P: An evaluation of empiric vs.nomogram-based dosing of haparin in an intensive care unit. Crit Care Med ,1997 ,25(9):1534-1538.
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