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ICU全身炎症反应综合征患者D二聚体影响因素的研究

作者:罗华   发布时间:2011-06-13 22:44:56   浏览次数:1702

 

[1]罗华*  张赤 姜春玲 张卫星 
 
【摘要】目的通过动态观察ICU复合病变患者SIRS状态下不同时点D二聚体变化,摸索影响D二聚体水平的的多元回归方程并评估各因素影响力大小。方法所有入选者连续5天每6小时一次复查血常规CRPD二聚体水平和凝血四项。把年龄性别基线心率呼吸体温基线CK-MB基线氧合指数WBC平均值CRP平均值ALT平均值CR平均值SIRS状态SEPSIS状态原发病用抗凝剂或止血药情况作为自变量,D二聚体平均值作为因变量,采用ENTER法引进多元线性回归模型,摸索影响复合病变患者D二聚体水平的的多元回归方程。结果 原发病ALT平均值 WBC平均值CRP平均值SEPSIS状态和用药情况等自变量和D二聚体平均值密切相关,关系最密切的为CRP平均值。有统计学意义的回归方程为lnD100=0.276*lnCRP100+0.250*使用止血药+0.223*SEPSIS+0.193*年龄 -0.251*基础心率-0.151*男性-0.258*使用抗凝药+4.912R2=0.421,校正R2=0.234 P=0.008)。结论SIRS患者D-二聚体水平受炎症状态用药情况脏器功能状态和原发疾病多种因素影响,炎症最容易导致非栓塞性复合病变患者的D-二聚体水平升高。
关键词:全身炎症反应综合征    D二聚体   影响因素   相关性    定量研究
Initial study on relationship between d-dimer level and its mutiple affecting factors in SIRS patients of ICU   Luo Hua, Zhang Chi, Jiang Chunling , Zhang Weixing, etc. ICU of  Shenzhen Hospital of Peking University,Shenzhen, 518036,China
[Abstract] Objective To observe d-dimer levels of SIRS patients with complex diseases on ICU in different time. To evaluate the power of its affecting factors and explore the multiple regression equation. Methods Blood routine, CRP, d-dimer levels and blood clotting of all cases were detected every 6 hours within successive 5 days. To study correlationby taking age, gender, baseline of heart rate, respiration rate, body temperature, CK-MB and oxygen index, average of WBC count, CRP, ALT and CR ,SIRS status, SEPSIS status, primary disease , the anticoagulant or hemostatic agents as independent variables, the average of d-dimer as the dependent variable. To build the multiple linear regression equation by ENTER method. Results The variables of primary disease, SEPSIS status, medicines used, the average of ALT, WBC and CRP were closely related to d-dimmer. In which, the average of CRP was most close. Statistically significant regression equation was concluded as follow: lnD100 = 0.276 × lnCRP100 +0.250 × hemostatic agents+0.223 × SEPSIS +0.193 × age-0.251×baseline of heart rate -0.151 ×male -0.258 × anticoagulant agents +4.912 (R2 = 0.421, corrected R2 = 0.234, P = 0.008). Conclusion The D-dimer levels in patients with SIRS were mainly affected by the inflammatory state, the medicines used, organ function and the primary disease. Inflammatory was most likely to lead to elevated levels of D-dimer in patients with non-thromboembolism combined diseases.
[Key words] Systemic Inflammatory Response Syndrom,SIRS    d-dimer
affecting factor    correlation   quantitative study
D-二聚体是交联纤维蛋白降解产物。当凝血发生时,凝血酶使纤维蛋白原转变为交联纤维蛋白,同时,激活的纤溶系统会降解交联纤维蛋白形成各种FDP碎片。由于r链的交联,便产生了包含r链相连的2D片段,即D-二聚体。 D-二聚体的生成反映了机体凝血和纤溶系统的激活,最常见于血栓病。但近年来发现,除血栓性疾病之外,其他疾病如手术肿瘤感染等单病种均可出现D-二聚体升高,测定D-二聚体有助于了解体内的凝血和纤溶状况,适时进行干预治疗,能避免发生严重的血栓性疾病。入住ICU的重症患者合并全身炎症反应综合症(SIRS)比例很高,高水平的D二聚体与预后差又密切相关1SIRS状态下D二聚体水平升高受原发病和继发病等多重因素影响,目前这方面研究很缺乏,不利于临床识别主要影响因素以采取干预措施改变预后,故开展这方面的研究尤为重要。本试验是开放性和前瞻性的研究,是D二聚体规律性及多重影响因素关联的定量研究,通过动态观察ICU复合病变患者SIRS状态下不同时点D二聚体变化,摸索影响D二聚体水平的的多元回归方程并评估各因素影响力大小。
1[2]
1.1研究对象
 200861日至2010730日入住北京大学深圳医院综合ICU符合 SIRS的患者162例。男性62100例。平均年龄(59.4±19.17)岁。凡符合下列2项或2项以上表现者可诊断SIRS:①体温〉38或〈36;②心率>90次/分;③呼吸≥20次/分或PaO2<4.3Kpa;④白细胞总数〉12×109/L或<4×109/L,或中性粒细胞〉0.10。入选的原发病包括非栓塞性疾病(冠心病高血压心肌炎COPD肺间质病脑炎脓毒症(SEPSIS恶性肿瘤、脑出血消化道出血肠梗阻胰腺炎糖尿病酮症酸中毒复合外伤一般术后患者)和栓塞性疾病(脑栓塞心梗肺栓塞下肢深静脉血栓其他部位血栓)两大类,按以上原发病组合程度不同,分为非栓塞病为主栓塞病为主全部为非栓塞病和全部为栓塞病四组复合病变。复合病变者共142例(包括非栓塞为主20栓塞为主23全部为非栓塞99例);单纯病变20例(包括栓塞者1非栓塞19例)。有SEPSIS 48例,.SEPSIS114例。使用抗凝药和止血药各35 例。
1.2方法
记录所有入选者生命体征原发病及合并症;注明血栓部位;记录止血或抗凝药使用情况。记录所有入选者基线血样数值:血常规肝肾功能心肌酶电解质血气分析CRPD二聚体水平凝血四项。每6小时一次复查血常规 CRPD二聚体水平和凝血四项,连续5天。采用枸橼酸钠抗凝管收集静脉血样4毫升;采用美国C1500凝血仪和比浊法检测D二聚体水平。
1.3统计学处理 
以SPSS 13.0版统计软件建立数据库;计量资料以平均数±标准差表示,计数资料以%表示。差异比较均以P<0.05为显著性差异(选择双侧检验)。把年龄性别基线心率呼吸体温基线心肌酶(CK-MB基线氧合指数、白细胞平均值WBC100C反应蛋白平均值(CRP100)、谷丙转氨酶平均值(ALT100)肌酐平均值(CR100SIRS状态SEPSIS状态原发病用抗凝剂或止血药情况作为自变量,D二聚体平均值(D100)作为因变量,采用ENTER法引进多元线性回归模型。基线CK-MB基线氧合指数WBC100CRP100ALT100CR100D100等变量通过自然对数(ln)转化为正态资料引进方程。对具有分层的非连续变量(性别SIRS状态SEPSIS状态原发病用抗凝剂或止血药情况作等自变量)采取哑变量转化同时引进多元回归方程。所有自变量与因变量做Pearson相关性与多因素线性回归分析,摸索影响D二聚体的多元回归方程。
2  
2.1 基线资料 定量自变量和因变量经数据转换后均符合正态分布
表一:各定量变量正态性参数描述

 
均数
标准差
年龄
61.69
18.355
基线心率
108.54
31.019
基线呼吸
24.66
13.631
lnCKMB
2.670
1.131
ln氧合指数
5.133
0.523
lnWBC100
2.435
0.534
lnCRP100
4.143
1.018
lnALT100
3.544
1.206
lnCR100
4.706
0.686
lnD100
6.682
1.004

注:变量后缀100表示为该变量的平均值;lnD100表示因变量D二聚体的平均值取自然对数。
2.2 相关与回归
表二:各自变量与因变量lnD100的相关和回归系数

 
自变量
Pearson
相关系数
 
P1
标准化回归系数
P2
基线心率
-0.205
0.031
-0.251
0.057
基线呼吸
-0.221
0.022
-0.151
0.250
lnWBC100
0.136
0.110
-0.040
0.721
lnCRP100
0.374
0.000
0.276
0.020
lnALT100
0.172
0.059
0.167
0.155
lnCR100
0.104
0.176
-0.034*
0.757
lnCKMB
0.005
0.484
0.077
0.524
ln氧合指数
-0.063
0.287
0.041*
0.741
年龄
0.043
0.349
0.193
0.098
SIRS
0.025
0.412
0.207
0.254
SIRS前状态
-0.007
0.473
0.058
0.718
抗凝剂
-0.314
0.002
-0.258
0.031
止血药
0.246
0.013
0.250
0.040
栓塞为主
-0.055
0.310
0.303*
0.204
全部非栓塞
0.014
0.451
0.269
0.263
全部栓塞
-0.047
0.338
0.167*
0.174
非栓塞为主
0.108
0.165
0.281
0.178
SEPSIS
0.154
0.082
0.223
0.071
男性
-0.086
0.220
-0.151
0.157
常数项
   
  
0.031

注: P1为对相关系数统计学检验的概率值;P2为表对标准化回归系数统计学检验的概率值。
     *处的回归系数复合和相关系数方向相反。
年龄、男基线心率呼吸基线CK-MB基线氧合指数WBC100CRP100ALT100CR100SIRS状态SEPSIS状态原发病用抗凝剂或止血药情况等自变量不仅和D100相关,而且和常数项全部进入回归方程。但有临床意义且相关性较密切的正向因素只有原发病ALT100、CR100、WBC100 CRP100SEPSIS状态和用药情况等七个自变量;其中CRP100抗凝剂或止血药的使用ALT100SEPSIS状态等四个变量的相关系数同时具有统计学意义。有统计学意义的自变量组成的回归方程为:lnD100=0.276*lnCRP100+0.250*使用止血药+0.223*SEPSIS+0.193*年龄 -0.251*基础心率-0.151*男性-0.258*使用抗凝药+4.912 R2=0.421,校正R2=0.234 P=0.008)。相关性最强和回归系数最高的定量变量均为CRP100
3 
3.1应激状态    1)对损伤感染等应激引起的SIRS,体内存在凝血-纤溶-炎症-血管内皮损伤等病生理状态,D二聚体常被视为反映体内SIRS时高凝状态及预后的生物学指标。国外的单病种研究指出SIRS程度高者有更高的D二聚体水平和较差的预后1。本试验研究对象以复合病变为主,“有SIRS”这一自变量的相关系数大于0,也证实SIRS状态和D二聚体变化有关联。(2SIRS状态反映的是应激原导致的结果,包括心率呼吸频率体温 WBC四个生理状态的异常。和国外试验不同的是,从本试验可以看出,体温变化和 D-二聚体水平相关性不强,WBC数值和D-二聚体水平呈正相关,而心率呼吸却与后者呈负相关(机制不明),SIRS状态下患者的D二聚体水平其实是三项生命体征与WBC异常的综合效果。 D二聚体升高与否,归根结底与导致SIRS的原发病有关,原发病能导致WBC升高者D二聚体就偏高。WBC数值反映了病因导致的炎性水平,D-二聚体水平随WBC升高而升高,提示非血栓病的 SIRS患者通过急性炎性因子激活凝血系统导致微血栓形成。(3)由于心率呼吸体温 WBC四个指标对D二聚体影响程度不同及存在反向变化,由此推测,复合病变的 SIRS患者与非SIRS患者相比,D二聚体水平不仅会出现偏高,而且也可以出现偏低甚至水平相当的多元化改变;复合病变时,以上正负向相关因子可以同时并存,D二聚体在SIRS时是否升高取决于正向影响因子是否占优势。
3.2全身脏器功能    重症患者经常存在脏器功能不全。在本研究中,引进了代表心脏损伤(CK-MB呼吸弥散(氧合指数)肾脏(CR)和肝脏(ALT)四大脏器功能的自变量。结果显示,肝肾功指标和D二聚体密切相关,其中ALT关系最密切,CR次之,CK-MB弱相关,氧合指数则呈负相关。(1)肝功不全者由于其凝血因子合成不足,较心衰患者更容易出现凝血障碍,一般会导致出血,但该类患者由于体循环出血后启动凝血-纤溶的正反馈过程,D二聚体继发升高也很常见。引起高凝的肝病如肝癌临床也不少见,通过分泌促凝的肿瘤因子,导致体内纤溶增高D-二聚体上升,D-二聚体增高的程度与其慢性肝功不全的严重呈正相关。其他各种肝外病因导致的多脏衰,肝功恶化,肝脏解毒作用下降,炎性因子和病原均可以损伤血管内皮激活凝血;同时肝脏清除组织型纤溶酶原激活物能力下降,也导致纤溶亢进和D-二聚体升高。以上情况都说明肝功不全和D-二聚体变化有密切正相关。(2对肾功不全与D二聚体的正相关有两方面理解:肾功能正常时有活跃的纤维蛋白降解和纤溶酶的活化;但当肾衰时,纤维蛋白降解减少,循环中的D—二聚体代谢半衰期延长,水平偏高;部分伴随肾功不全的肾病综合症也有高凝倾向。另一方面SIRS患者高水平的D二聚体暗示肾血管内皮损伤严重,并发肾功不全更常见2。(3发生于冠脉循环的心梗与体循环和肺循环相比,属于局部循环,由于循环和血栓小的缘故,其D聚体升高一般没有后两者明显。同时,CK-MB间接反映的是缺血性心舒张功能不全,对体循环的血液动力学参数影响较收缩功能不全小,所以导致循环瘀血和高凝倾向不明显。本模型CK-MBD二聚体弱的正相关与以上实践体验相一致。反映心功能不全比较敏感的指标BNP近年来逐步广泛应用于临床,探讨其与D聚体的相关性有望更好揭示心衰与血栓的关系。(4)氧合指数和D二聚体之间呈现负相关系数,说明伴随氧合好转D二聚体水平下降。两者的弱相关性,又说明低氧血症本身可能会引起D二聚体升高,但幅度不大;低氧血症者D二聚体不高或升高不明显还和原发病有关。本试验中部分低氧血症患者原发病为COPD肺不张和胸腔积液,基础病变在于肺实质而非肺血管,血管内皮没有直接损伤,所以即使出现低氧血症, D二聚体也变化不大。在很多低氧血症患者中,D二聚体升高主要还是与原发病(如肺血栓或ARDS血管内皮炎症损害)有关。此外需要注意,除肺血栓外肺内外多种病因皆会诱发D二聚体升高,故不能单凭低氧血症和D二聚体升高贸然诊断肺栓塞,此时鉴别诊断需结合其他检查。
3.3用药情况   1)本研究结果显示, D二聚体与使用止血药呈强正相关,即止血药可促使新鲜血栓形成和D二聚体升高,有利于减少出血,该研究结果与药物机理及临床实践相一致;但治疗往往是双刃剑,结合前面的SIRS研究推测,不恰当的使用止血药是否会通过升高的D二聚体强化了SIRS过程,影响预后,需要进一步关注。(2)对于D二聚体与使用抗凝剂呈强负相关需要区分对待:对于使用抗凝剂的患者,可以抑制新鲜血栓形成导致D二聚体线性下降,此为负相关作用。但对于D二聚体水平正常的亚急性期血栓,使用抗凝剂后会促使纤溶亢进,出现短暂的D二聚体水平升高,然后才下降到正常水平,这种曲线波动现象与陈旧血栓崩解有关,并非形成新鲜血栓。本研究入选了相当多SEPSIS患者,D二聚体与使用抗凝剂呈负相关这一现象提示临床,对严重感染患者,使用抗凝剂有可能降低D二聚体缓解微循环血栓形成和减少炎症损害。2008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南建议:对脓毒症诱导的器官功能不全伴有高死亡危险临床评估(APACHE II25或多器官功能不全)的成年患者,如果没有禁忌证,可以使用具有抗炎活性的抗凝因子活化蛋白C治疗脓毒血症3
3.4原发病 1)本试验涉及的原发病病种近20种,但按复合病变性质大致可分全部是血栓病以血栓病为主、全部是非血栓病、以非血栓病为主四组。试验结果显示四者均与D二聚体相关,即原发病变也是导致D二聚体异常的原因之一。结果显示D二聚体与非血栓病正相关,说明非血栓病同样引起D二聚体上升。(2)本课题对SEPSIS的定性研究发现,存在SEPSISD二聚体升高更明显,与国外肺部感染的类似试验结果接近4。暗示了非血栓病患者D二聚体升高的病因和机理有别于血栓病。感染的患者由于体内炎性因子过度激活,会损伤血管内皮,引起微循环血流缓慢微血栓形成及脏器衰竭5,故有可能引起D二聚体升高,其形成和发展是“炎症损害”的结果,是凝血因子和免疫细胞因子相互作用的结果。而血栓病患者多由于大中循环的血栓形成,其血栓形成发展与心脏血液系统本身慢性疾病密切相关,与感染等急性炎性过程基本无关。本研究通过“有无SEPSIS”的定性变量来评估感染和凝血的关系尚比较粗糙,近年来备受关注的血液蛋白降钙素原(PCT)更特异的反映细菌感染情况,开展其与D二聚体的定量研究有望完善结论。(3)非血栓性疾病D二聚体升高的原因是多样的,肿瘤患者与肿瘤细胞产生的肿瘤因子促凝有关,感染患者与细胞因子炎性损伤有关,外伤术后患者与血管损伤修复有关,肝病患者可能与纤溶增高有关6。在这众多的病因中,炎性损害与D二聚体变化关系最密切,可以通过本模型中CRP高相关系数体现出来。(4本研究显示D二聚体水平与血栓病发展呈负相关,似乎和临床实践相反。结合D二聚体规律性曲线的亚组研究有助于理解该问题。血栓病患者的D二聚体规律性曲线呈骤升缓降型,高峰持续时间短,低水平的下降支持续时间长;而非血栓病SIRS患者的曲线呈骤升骤降型,有多个高峰且持续时间较长。所以,血栓病患者在观察期内D二聚体平均水平有可能较非血栓病患者低;同时由于下降支持续时间长,随时间发展,D二聚体越降越低,因而呈现负相关。该变量通过线性回归模型,不能全面反应血栓病的D二聚体时点变化,期待今后进一步研究。
3.5 炎症状态   1CRP是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白,是炎症和组织损伤的非特异性标志物。其敏感性高,在各种急性炎症、组织损伤、心肌梗塞、手术创伤等疾病发作后数小时迅速升高,病变好转后又迅速降至正常,其升高幅度与炎症和感染的程度呈正相关。(2)本研究中,CRP不仅比 WBC相关性好,而且其水平变化与D二聚体变化是本模型相关性中最强的。把变量WBCSEPSIS状态CRP结合起来,足以证明在非血栓病患者中,炎性因素是导致D二聚体升高的最主要因素。
3.6 其他因素 本研究发现性别和年龄变化与D二聚体轻度相关,年纪大者D二聚体轻度升高;其相关系数接近0,其临床病理意义不明。
从以上相关性研究发现年龄性别基线心率呼吸基线CK-MB基线氧合指数WBC平均值CRP平均值ALT平均值CR平均值SIRS状态SEPSIS状态原发病用抗凝剂或止血药情况等多因素均和D二聚体变化相关,其集中在原发病因感染肝肾功能状态 SIRS炎症状态用药情况等方面影响着D二聚体的变化。其中,炎性反应与这种凝血和纤溶异常的关系最密切。
3.7 回归研究    按回归系数大小对D二聚体变化有正向贡献的因素先后是:原发病(非血栓病为主的复合病变0.281CRP1000.276使用止血药(0.250合并SEPSIS0.223存在SIRS状态(0.207年龄(0.193ALT1000.167)。提示D-二聚体水平依次受原发疾病(血栓病或感染)伴随状态(应激炎症)用药情况(止血药抗凝药)脏器功能状态(肝功能)等因素影响,炎性反应可能是导致高水平D二聚体的主因,与相关性研究结果一致。本研究多元回归方程决定系数R2=0.421,提示该模型不足以全面揭示D二聚体的变异,尚存在其他影响因素。少数变量回归系数与相关系数符号相反,如栓塞为主全部为栓塞”变量,可能与该亚组病例数不多有关;而“CR平均值氧合指数”两个变量则可能与该变量取自然对数后取值范围缩窄有关,并不代表这两个自变量与因变量有负相关作用。此外,从临床角度考虑,肾功不全少尿的患者经常出现肺淤血和低氧血症,故CR与氧合指数有可能存在协同影响,即统计学上的共线性现象,但困扰临床的是尚无法找到能完全避免共线性的独立变量。
3.8 展望与不足 D-二聚体测定是反映活动性纤溶较好的指标,对多种疾病有重要诊断价值,并对预后有指示意义7,但众多因素影响其诊断的准确性。本研究以非栓塞的复合病变为主,总结了SIRS影响D-二聚体水平的多重因素,揭示了出D-二聚体主要受伴随炎症状态用药情况脏器功能状态和原发疾病等因素影响,其中明确了炎症因素对D-二聚体水平影响最大。上述研究为今后避免D-二聚体升高改善预后的ICU治疗奠定了思路,即:治疗原发病保护脏器功能减少应激和炎症反应避免不合理用药以降低异常升高的纤溶。本试验在样本量自变量和回归模型的选择上仍存在缺陷,结论代表的适用人群有限,需要继续深入研究。
参考资料
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〔2〕Hemostatic disturbances in patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and associated acute renal failure (ARF).García-Fernández N, Montes R, Purroy A.Thromb Res. 2000 Oct 1;100(1):19-25
〔3〕姚咏明黄立锋林洪远2008国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》概要,中国危重病急救医学》,2008,20(3):17-21.
〔4〕Plasma d-dimer levels correlate with outcomes in patients with community-acquired pneumonia. Querol-Ribelles JM, Tenias JM, Grau E.Chest. 2004 Oct;126(4):1087-92
〔5〕Association between the severity of sepsis and the changes in hemostatic molecular markers and vascular endothelial damage markers. Iba T 2005 Jan;23(1):25-9, Kidokoro A, Fukunaga M.Shock.
〔6〕何爱芹,陈秀海。D-二聚体检测及其临床意义,《中华中西医杂志》, 2006,7(11):8
〔7〕Correlation of a high D-dimer level with poor outcome in traumatic intracranial hemorrhage. Kuo JR, Lin KC, Lu CL. Eur J Neurol. 2007 Oct;14(10):1073-8


本课题为2008年深圳市科技计划项目(编号20080207001)。 [1] 作者单位:518036 北京大学深圳医院ICU (罗华 张赤 姜春玲 张卫星 );
 






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