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蓬勃发展百家争鸣:2014年肺动脉高压领域进展

作者:吴文汇 张宏达 荆志成   发布时间:2015-04-19 18:45:13   浏览次数:768

蓬勃发展百家争鸣:2014年肺动脉高压领域进展

 

同济大学附属上海市肺科医院  吴文汇 张宏达

中国医学科学院阜外心血管病医院 荆志成

 

2014年是肺动脉高压领域迅速发展的一年,病理生理学、诊断与预后、相关药物研发等方面蓬勃发展,呈现出百家争鸣的可喜局面。为进一步理清肺动脉高压学科发展脉络,现就2014年肺动脉高压领域内相关进展或重要事件进行梳理。

 

一、病理生理学多维度突破

①硬皮病相关研究大放异彩  一项来自德国柏林的研究发现,硬皮病相关肺动脉高压患者体内内皮素受体(ETAR)抗体和血管紧张素1型受体(AT1R)抗体较其他类型肺动脉高压患者明显增多,且二者与肺动脉高压严重程度及预后明显相关。研究提示ETAR抗体和AT1R抗体可增加血管内皮活性,导致肺血管疾病。

 ②肺动脉高压性别差异之谜再获新突破  有研究显示男性硬皮病患者更易罹患肺动脉高压,优势比OR 3.011.476.20P<0.003),且其发生肺动脉高压的风险更高,风险比HR 2.661.325.36P=0.006)。硬皮病好发于女性,但男性预后更差,这一“矛盾之处”与特发性肺动脉高压相似,提示肺动脉高压性别差异之谜有待进一步深入。Muriel Elhai等深入基因水平,发现敲除基因STAT5的小鼠缺氧诱导可致严重肺动脉高压,且雌性较雄性更严重。肺动脉高压患者肺组织内STAT5a/b基因表达减低,提示STAT5a/b可能与肺动脉高压发病的性别差异相关。

 ③能量代谢成研究新亮点  加拿大埃德蒙顿大学Roxane Paulin等发现线粒体去乙酰化酶SIRT3是调节肺动脉平滑肌细胞(PASMC)代谢平衡的重要调节因子,降低SIRT3的表达或活性可导致线粒体功能抑制,抑制凋亡,激活促增殖转录因子,增强肺血管重构,导致肺动脉高压。研究进一步发现,特发性肺动脉高压患者SIRT3功能受抑制与rs11246020单核苷酸多态性(SNPs)相关(P<0.001)。此研究可能为肺动脉高压治疗提供新的靶点,研究成果发表于《Cell Metab》。

 ④脂质代谢相关研究亮点频出  一项发表于《Am J Respir Crit Care Med 》的研究指出脂质代谢介质1型磷酸鞘氨醇(S1P)及1型鞘氨醇激酶(SphK1)与PASMC增殖相关,可能为肺动脉高压治疗提供新靶点。研究显示SphK1在肺动脉高压患者肺组织和PASMC,以及缺氧致肺高压(HPH)小鼠肺组织中明显增多,SphK1-/-小鼠不易发生HPHSphK1过表达和激活S1P-2型受体可促进PASMC增值,SphK1缺乏则抑制PASMC增值。Salil Sharma等发表于《Circulation》杂志的一项研究发现载脂蛋白ApoA-1拟肽4F能够通过microRNA-193-3pmiR193)改善肺动脉高压。研究人员建立了两种肺高压(PH)的啮齿目动物模型:野百合碱诱导的大鼠模型和小鼠缺氧模型。检测发现PH动物血浆内氧化脂质(羟花生四烯酸和羟十八碳二烯酸)水平明显升高,4F可降低这两种氧化脂质的水平,并改善两种模型中诱导的肺动脉高压。MicroRNA分析显示两种PH动物模型和肺动脉高压患者的肺组织和血清中miR193显著下调。肺内过表达miR193可改善肺动脉高压,并导致脂氧合酶和胰岛素样生长因子-1受体下调。4F可以通过转录因子维甲酸X 受体α恢复PH诱导的miR193表达。

⑤改善动物PH药物层出不穷  研究提示黄酮槲皮素、鞣花酸己糖激酶-1、胸腺肽β4Rho激酶抑制剂、氢气、雷诺嗪、硝基油酸等均有改善动物PH作用,然而这些物质的治疗作用仍需更多研究证实。

 

二、诊断准确性忽视

目前指南推荐在呼气末测量肺动脉楔压(PAWP),然而,Barbara L. LeVarge等回顾性分析能自主呼吸并接受右心导管检查的329例患者,发现29%的毛细血管前PH患者呼气末PAWP升高(>15 mm Hg),但与正常组没有人口统计学和病史的差异。研究提示单纯依靠呼气末PAWP将误导肺动脉高压分型。因此,在这种情况下,呼吸周期中平均PAWP或许是一个更加精确的指标。

 

三、临床治疗方案日趋多元化

①联合治疗优于单药治疗  2014年欧洲呼吸年会上发布的AMBITION试验结果显示,联用安立生坦与他达拉非治疗肺动脉高压,较分别单用两药可显著降低住院率,改善运动耐量和氨基末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平。Olivier Sitbon等的一项小型临床研究显示,波生坦、西地那非及静脉用依前列醇联合治疗新诊断WHO PH功能分级Ⅲ/Ⅳ级肺动脉高压患者可显著改善运动耐量及血液动力学,甚至影响生存率。

 Riociguat长期安全及有效性  2014年欧洲呼吸年会上发布了CHEST-2PATENT-2长期扩展试验结果,提示riociguat治疗慢性血栓栓塞性PH和肺动脉高压长期持续有效,且安全耐受。

 SelexipagUptravi)申请上市  Selexipag相关Ⅲ期临床研究GRIPHON结果发现,Selexipag与安慰剂相比,可使肺动脉高压患者的发病率/死亡率事件风险下降39%。目前该口服药物已向欧洲等药品监管机构提交上市申请。

 ④氧疗  Silvia Ulrich等在《Eur Heart J》发表的一项随机、双盲、对照、交叉试验显示毛细血管前PH(肺动脉高压和慢性血栓栓塞性PH)合并睡眠呼吸紊乱患者,在药物治疗同时,给予夜间氧疗可改善运动耐量及右心室功能。

⑤法舒地尔  荆志成团队创先开展的随机、交叉对照研究发现静脉注射法舒地尔可明显改善肺动脉高压患者血液动力学。

 

四、预后指标开辟新思路

①胶原蛋白生物标志物提示预后  Zeenat Safdar等发现胶原代谢的标志物可以提示肺动脉高压的疾病严重程度。肺动脉高压患者循环中PIIINPCITPMMP-9TIMP-1水平较高。PIIINP水平随WHO PH 功能分级升高、心脏指数和6分钟步行距离降低而升高。

 ②右心房压及大小预测预后  Christopher Austin发现超声心动图估测右心房压(eRAP)与肺动脉高压死亡或移植风险明显相关。eRAP>15 mm Hg患者预后不良风险是eRAP<5 mm Hg7.94倍(P<0.001)。此外,右心房面积>18cm2、心包积液等均提示肺动脉高压患者预后差。

③心律失常预测预后  荆志成团队开展了一项为期6年的前瞻性队列研究,发现室上性心律失常是特发性肺动脉高压临床恶化和死亡的重要危险因素,在特发性肺动脉高压患者中6年累计发病率为15.8%

15-F2t-异前列烷预测预后  荆志成团队发现血浆15-F2t-异前列烷浓度升高是特发性肺动脉高压死亡的独立预后因素。15-F2t-异前列烷≥97 pg/ml的特发性肺动脉高压患者生存率较低,且随访过程中15-F2t-异前列烷浓度升高提示预后差。

 

五、药物风险谨慎关注

①《英国医学期刊》的Meta分析  研究显示妊娠后三个月母亲服用选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)可增加新生儿罹患肺动脉高压的风险。

②西地那非安全性新发现  JAMA Intern Med》杂志的一项研究分析了2.5万多例男性西地那非使用患者,发现其发生黑色素瘤的风险增加一倍。目前尚无肺动脉高压患者服用西地那非发生黑色素瘤的个案报道。

 综合上述,在过去的一年中,肺动脉高压领域进行了一系列基础及临床研究,为加深对肺动脉高压病理生理学机制的理解提供了新的视角和思路,更为肺动脉高压疾病的诊断治疗提供了重要依据。

  

 来源:《国际循环》20152月正刊,在线发表







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