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结缔组织病相关肺动脉高压的研究进展

作者:郝燕捷   发布时间:2015-05-14 17:54:24   浏览次数:709

北京大学第一医院  郝燕捷 张卓莉


 

  结缔组织病(Connectivetissue disease, CTD)是一大类以多系统受累为主要特征的自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮(Systemiclupus erythematosus, SLE)、干燥综合征、类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、系统性硬化病(Systemic Sclerosis, SSc)、混合性结缔组织病(mixedconnective tissue disease, MCTD)以及系统性血管炎等。肺动脉高压(Pulmonaryarterial hypertension,PAH)是CTD常见并且严重的并发症之一,死亡率高,预后差。研究显示,3-13%的CTD患者并发PAH[1,2,3]。

  多种类型的结缔组织病均明显增加患者发生PAH的风险,其中在高加索人群中,最常见的是SSc相关PAH(SSc-APAH),PAH在SSc患者中的发生率达5-12%[1,4],而在中国人群中最常见的是SLE相关PAH(SLE-APAH),尽管SLE患者并发PAH的比例目前尚不清楚。很多研究已经显示CTD相关PAH(CTD-APAH)患者的预后很差,较特发性肺动脉高压(idiopathic PAH, IPAH)患者的预后明显差[5,6],而导致这类患者死亡的最终原因主要是右心衰竭。


一、结缔组织病相关肺动脉高压的流行病学

  CTD是导致PAH最常见的原因之一。欧美的数据显示:在各种原因导致的PAH中,CTD相关的PAH就占15%~25% [1,7]。我国北京协和医院回顾性研究则显示在221例住院治疗的肺高压患者中,CTD-APAH占31.1% [8]。

  如前所述,在高加索人群中,导致PAH发生率最高的结缔组织病是SSc。2001~ 2006年期间英国注册登记了429例经右心导管诊断的CTD-APAH病例,其中73%为SSc-APAH,根据人口计算,估测在英国CTD-APAH的患病率约为4.23/百万,SSc-APAH的患病率约为2.93/百万[5]。美国的REVEAL研究有类似的结果,在所有589例CTD-APAH患者中,SSc-APAH患者占67.7% [9]。笔者最新完成的一个我国目前最大规模的多中心回顾性研究显示, 中国人群的情况与西方不同,我国CTD-APAH患者中以SLE为主,占49%,而SSc患者仅占6%。这可能与SLE在我国人群中发病率远远高于SSc有关。


二、结缔组织病相关肺动脉高压的发病机制

  CTD-APAH的发病机制复杂,往往是多因素共同作用的结果,其中自身免疫反应及炎症是CTD-APAH发生和进展的主要因素。研究发现在CTD-APAH患者的肺小动脉壁周围有大量炎症细胞浸润, 此外还发现多种自身抗体,如抗内皮细胞抗体、抗拓扑异构酶II-α、抗着丝点抗体、抗U1RNP抗体等,可能参与了SSc-APAH的发病。一些临床研究证明,在不应用肺动脉靶向药物干预的情况下,单纯给予激素和免疫抑制剂治疗,SLE-APAH及混合性结缔组织病相关PAH患者的功能状态及血流动力学指标均得到了相应的改善,也进一步证实自身免疫性炎症与CTD-APAH的发生发展密切相关[10]。

  此外,肺血管痉挛、肺间质病变导致的肺毛细血管床减少、血栓形成或栓塞、肺小静脉狭窄闭塞以及左心病变等也促进了CTD-APAH发生,或导致PAH加重。


三、结缔组织病相关肺动脉高压的临床特征

(一)结缔组织病相关的临床特征

  血管和结缔组织炎症、多系统受累、存在自身抗体是各种CTD的最主要共同特征。

  如前所述,SLE在中国人群中的发病率远远高于高加索人群,在我国是导致肺动脉高压的首位结缔组织病。SLE患者的临床表现多样,常见症状包括面部红斑(颊部蝶形红斑和盘状红斑最为典型)、脱发、雷诺现象、关节肿痛,另外血液系统、肾脏及神经系统受累也非常多见。近年来发现肺动脉高压也是SLE常见的并发症之一。SLE患者血清中往往可以检测到多种自身抗体,例如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗U1RNP抗体、抗SSA抗体、抗核糖体RNP抗体、抗磷脂抗体等,疾病活动期还往往伴有补体下降。

  在高加索人群中,SSc是导致肺动脉高压最常见结缔组织病。SSc患者主要表现为手部、上肢、面部甚至整个躯体的皮肤硬化,根据皮肤受累范围SSc可以分为局限性及弥漫性两个亚类。除皮肤硬化外,SSc还常常出现多种临床表现。雷诺现象是SSc患者最早出现也是最常见的临床症状,严重者指端由于缺血可以发生溃疡,SSc累及内脏可以表现为肺间质纤维化、肺动脉高压、食道功能不全及反流,少数患者可有心肌受累、肾脏受累甚至肾脏危象(恶性高血压、进行性肾功能不全等)。SSc患者中常见的自身抗体有抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶I抗体(抗Scl-70抗体)、抗RNA多聚酶III抗体等。

  尽管不同CTD有其不同的临床表现,但是多项研究均显示合并PAH的各种CTD患者中雷诺现象发生率均很高,总体达50-70%,其中有文献报道SSc-APAH患者雷诺现象的发生率高达90%,我国的研究显示SLE-APAH患者雷诺现象的发生率达到41.4% [11]。目前公认的解释是雷诺现象与早期PAH具有类似的病理生理机制,均与末梢循环的痉挛相关。国外Mukerjee等研究提示指端雷诺现象是肺血管痉挛的重要预测因子。

(二)肺动脉高压相关的临床特征

  在与PAH相关的临床症状方面,CTD-APAH与IPAH类似,早期也主要表现为活动耐量下降、呼吸困难、心悸等,随着病情的进展,呼吸困难症状逐渐加重、出现右心功能不全的相应症状及体征,甚至反复晕厥等。辅助检查方面,随着疾病的进展也可以出现氨基末端B型脑钠肽前体(N-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平升高、肺功能检查显示用力肺活量(Forced vitalcapacity,FVC)下降、一氧化碳弥散率(Diffusing capacity for carbon monoxide,Dlco)下降、超声心动图显示右心扩大、右心功能不全表现等。尽管CTD-APAH与IPAH的临床表现类似,但是CTD-APAH也有其一些特点。研究显示,与IPAH相比,CTD-APAH具有年龄更大、女性更多、雷诺现象及心包积液发生率更高、心输出量更低、肺弥散功能更差、NT-proBNP水平更高、预后更差等特点[6,9]。

  在美国人群中进行的REVEAL研究显示,与其他各种CTD-APAH患者相比较,SSc-APAH患者的6分钟步行距离更短、血NT-proBNP水平更高、肺弥散功能更差。在英国的一项研究中,对SSc-APAH与SLE-APAH患者进行了对比分析,结果同样显示SSc-APAH患者在6分钟步行距离、肺功能等方面都显著差于SLE-APAH患者,而且SSc-APAH患者1年、3年生存率显著低于SLE-APAH患者,提示SSc-PAH患者的预后更差。


四、结缔组织病相关肺动脉高压的治疗

  CTD-APAH的治疗较IPAH的治疗更为复杂,主要包括以下三个方面:

(一)一般性治疗

  低氧血症可以加重PAH的病生理过程,影响病人的预后,因此给予病人积极合理的氧疗,维持动脉血氧饱和度在90%以上是必要的。对于已存在右心功能不全的病人需要给予强心和利尿治疗。扩张肺血管是降低肺动脉压力的重要手段,可以提高心输出量和组织灌注,增加病人的活动耐力,延长生存期。钙离子拮抗剂是扩张肺动脉的重要药物,但是仅适于应用在那些急性血管活性试验阳性的患者中。然而,在CTD-APAH患者中,仅有2%左右的患者表现为急性血管扩张试验阳性,因此钙离子拮抗剂在CTD-APAH中的应用很有限,在没有得到急性血管活性试验结果的情况下门诊处方钙离子拮抗剂必须慎重。血管紧张素转化酶抑制剂对CTD-APAH的疗效尚不肯定。关于抗凝治疗,目前至今已经有3项随机对照试验证明长期华法林治疗可以改善IPAH病人的生存率,但抗凝药物在CTD-APAH病人中的疗效方面尚缺乏十分确切的临床数据,一些研究显示抗凝治疗可以改善患者生存率,其中澳大利亚的一项研究显示:华法林联合PAH的靶向治疗可以显著改善患者的生存率 [12]。但也有一些研究得到了阴性结果。尽管如此,在没有出血高危因素的病人中目前仍然推荐抗凝治疗,在使用华法林抗凝时应当注意调整华法林药物的剂量,密切监测INR值在2.0~3.0之间。

(二)针对原发结缔组织病的免疫抑制治疗

  如前所述,自身免疫反应和炎症是CTD-APAH的重要发病机制,炎症和自身免疫过程可以损伤肺血管内皮细胞,加重PAH的病理生理过程,因此从根本上治疗CTD并控制炎症及自身免疫反应是治疗CTD-APAH的重要手段。免疫抑制治疗中最常用的药物是糖皮质激素和免疫抑制剂,后者包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A等。对于CTD-APAH患者,在针对原发病的免疫抑制治疗中,目前以激素联合环磷酰胺的证据最为充分。在给予患者免疫抑制治疗后应密切观察患者各个方面情况的变化;如果持续用药3~6个月,患者的临床表现和血流动力学的参数均没有得到改善,应当考虑调整治疗方案,以避免可能出现的药物不良反应,如感染和肿瘤等。

  一些研究表明单纯免疫抑制治疗对部分CTD-APAH患者有效。2008年X.Jais等对16例SLE和MCTD相关PAH的研究发现:单纯采用激素联合静脉用环磷酰胺治疗6个月后,其中8例(50%)患者的临床和血流动力学参数得到了显著改善,包括心功能状态提高、6分钟步行距离改善、平均肺动脉压力下降 [10]。

  特别需要注意的是:并发PAH的CTD种类不同,对免疫抑制治疗的反应也往往不同,其中SLE-APAH对免疫抑制治疗的反应最佳,但是免疫抑制治疗对SSc-APAH患者往往无效。Sanchez O.等报道13例SLE-APAH患者单纯给予免疫抑制治疗后,5例(38.5%)患者的临床症状和血流动力学得到了改善;8例混合性结缔组织病相关PAH患者中3例(37.5%)治疗有效;但是6例SSc-APAH患者对单纯免疫抑制治疗均无反应。另外,对免疫抑制治疗有效的CTD-APAH患者的生存率可以得到明显提高,研究显示这些患者的1年、2年、3年和5年的生存率分别达到100%、95.1%、87.2%和87.2% [13]。这些结果提示我们:在临床工作中,对于CTD-APAH患者仅仅满足于了解到患者是结缔组织病相关的PAH,单纯诊断CTD-APAH是不够的,只有进一步明确诊断患者具体为哪一种类型的结缔组织病相关的PAH,才能够对原发病做到更有针对性的治疗。对于CTD-APAH患者,根据特定CTD的种类和严重程度而采取恰当的针对原发病的治疗非常重要。

(三)肺动脉高压的靶向治疗

  同IPAH类似,CTD-APAH的发生和发展也同样涉及内皮素途径、前列环素途径以及一氧化氮途径,针对三条途径产生的三大类靶向治疗药物对于CTD-APAH的治疗均有一定临床疗效,尤其对那些免疫抑制治疗无效的患者更是重要手段。

1.内皮素受体拮抗剂  主要包括波生坦和安立生坦。波生坦(Bosentan)是一种双重内皮素受体拮抗剂,通过直接拮抗在CTD-APAH发病中起重要作用的内皮素而发挥作用。一项包括66例WHO心功能III或IV级的CTD-APAH患者的随机双盲研究显示:与安慰剂相比,波生坦可以显著提高患者的活动能力。16周时波生坦治疗组44例病人的6分钟步行距离平均增加了19.5米,而安慰剂组22例病人的6分钟步行距离却较基线平均下降了2.6米 [14]。进一步的证据表明,波生坦不仅可以改善患者的临床症状和血流动力学参数,而且可以显著提高患者的生活质量和生存时间。此外,2012年一项来自意大利的研究显示波生坦能够显著减少SSc患者甲周巨大的毛细血管及微出血,提示波生坦对于稳定及改善微血管病变具有重要的作用 [15]。安立生坦(Ambrisentan)为选择性内皮素A受体的拮抗剂,治疗CTD-APAH同样有效。一项研究通过对124例CTD-APAH患者的治疗观察发现:经安立生坦治疗2年过程中,不仅患者的6分钟步行距离了得到改善,而且延缓了患者的临床恶化时间,延长了患者的生存率[16]。

2.前列环素类似物  包括曲前列醇、依前列醇、依洛前列醇、贝前列素等,目前只有吸入剂型的依洛前列醇及口服贝前列素已经在国内上市。依洛前列醇(Iloprost)是一种稳定的前列环素类似物,具有扩张血管、抗血栓、抗增殖、抗炎和抗纤维化作用,已用于CTD-APAH患者的治疗。临床观察发现依洛前列醇可以提高SSc-APAH患者的6分钟步行距离,吸入药物30分钟后6分钟步行距离提高10%,12周时依洛前列醇治疗组患者的6分钟步行距离较安慰剂组患者平均提高40米(p<0.01),同时患者的心功能状态得到改善,没有出现病情恶化病例或死亡病例 [17]。Oudiz RJ等人在90例CTD-APAH患者中对曲前列醇的疗效进行了观察。结果发现:治疗至12周时,随机接受曲前列醇治疗的41例患者的6分钟步行距离平均增加了24±12米,而49例随机接受安慰剂治疗患者仅平均提高3±8米,提示曲前列醇治疗CTD-APAH有效[18]。

3.磷酸二脂酶-5抑制剂  包括西地那非、伐地那非、他达拉非等。这些药物均通过选择性地抑制磷酸二酯酶5,使环磷酸鸟苷水平增高,引起血管平滑肌松弛和血管扩张,从而降低肺动脉压力。目前临床研究数据最多的是西地那非。一项随机双盲、安慰剂对照的临床观察中共纳入了278例PAH病人,其中84例为CTD-APAH(SSc患者38例、SLE患者19例、其它CTD患者27例),病人随机接受安慰剂、西地那非20mg每日三次、西地那非40mg每日三次或西地那非80mg每日三次治疗。结果发现12周后,6分钟步行距离、心脏功能改善至少1个等级的病人百分数、血流动力学指标等方面,西地那非各个剂量组的疗效均明显优于安慰剂 [19]。Galie N等在一项随机双盲双模拟安慰剂对照的多中心临床试验中,共纳入405例病人,其中CTD-APAH患者95例,结果发现他达拉非10~40mg/日治疗16周时,患者的6分钟步行距离均较安慰剂组有非常明显的改善,病人的生存时间也得到明显延长 [20]。

  可见,内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物及磷酸二脂酶-5抑制剂均可以有效治疗CTD-APAH。对于单一靶向药物治疗无效或病情危重的患者,可以考虑以上两种甚至三种药物的联合治疗。目前已经有资料显示在西地那非单药治疗无效的患者中,在西地那非基础上联合波生坦可以使患者的临床症状和血流动力学参数得到改善;同样也有数据提示经波生坦单药治疗无效的患者,在波生坦治疗基础上联合西地那非也可以使患者的临床症状和血流动力学参数得到改善。

  虽然上述三类药物的疗效在CTD-APAH患者中都已经被证实,但是一些临床随机对照性研究显示,靶向药物对于CTD-APAH的疗效显著低于对IPAH的疗效。例如,在BREATHE-1研究中,波生坦对于改善6分钟步行距离的疗效在IPAH患者显著优于CTD-APAH患者中[21]。另一项安立生坦的研究也显示了类似的结果。这种治疗差异的原因尚不明确,可能的解释包括CTD-APAH患者年龄更大、合并肺间质病变、左心疾病以及多系统疾病的更多等。

(四)心肺移植

  对于药物治疗效果不好的晚期CTD-APAH患者,心肺联合移植通常常是最终选择。然而,由于结缔组织病均为系统性疾病,CTD患者的多器官受累十分常见,因而使心肺移植受到很大限制。对CTD-APAH患者进行肺移植应慎重。


五、结缔组织病相关肺动脉高压的预后与心力衰竭
 

(一)结缔组织病相关肺动脉高压的预后

  由于临床表现更为严重,治疗反应更差,导致CTD-APAH患者的预后较IPAH患者更差。来自法国的注册研究显示,IPAH患者的1年生存率和3年生存率分别为97.4%和88.6%,而SSc-APAH病人的1年、3年生存率分别为90%及56% [22]。我国荆志成教授及张锐等人的研究也得到了类似的结果,在中国人群中IPAH患者及CTD-APAH患者的1年、3年生存率分别为92.1%、75.1%和85.4%、53.6%[6]。

(二)影响结缔组织病相关肺动脉高压患者预后的预测因素

  关于影响CTD-APAH患者预后的预测因素,前述英国的一项大规模国家注册研究发现高龄、男性、低混合静脉血氧饱和度以及高WHO功能分级是SSc-APAH患者死亡的独立危险因素[5]。笔者近期所完成的一项多中心临床研究也显示是否存在心包积液、6分钟步行距离、混合静脉血氧饱和度、肺血管阻力、血碱性磷酸酶及低密度脂蛋白水平均与CTD-APAH患者的预后相关。

(三)结缔组织病相关肺动脉高压与心力衰竭

  由于右心室后负荷增加,PAH患者逐渐出现右心室肥厚及功能衰竭,因此右心衰竭是PAH患者死亡的主要原因,患者的预后主要取决于右心室对于后负荷的适应能力。近年来,越来越多的证据显示SSc-APAH患者的右心损伤较IPAH患者更严重。例如,Fisher等人的研究显示,SSc-APAH患者的平均肺动脉压及肺血管阻力均显著低于IPAH患者,但由心输出量(Cardiac output,CO)所反映的右心衰竭程度却与IPAH达到了相似的程度,而死亡率远远高于IPAH患者[23]。另有Tedford以及Overbeek等人的研究均显示,在相似的后负荷和基线血流动力学特征的情况下,SSc-APAH患者的右心室收缩力更差,右心衰竭情况较IPAH患者更严重[24,25]。

  上述研究结果提示这种右心衰竭程度的差异可能来自于右心室本身,而非肺血管阻力。换言之,SSc-APAH患者的右心室对于后负荷的适应能力比IPAH患者更差。一些学者尝试对于其中可能的机制进行了研究。研究提示心肌纤维化是可能的机制之一。Fernandes等学者分析了局限型及弥漫型SSc患者的心肌活检标本后发现94%SSc患者的心肌都存在异常的胶原沉积 [14]。包括胶原等细胞外基质过度沉积可以影响心肌细胞收缩功能,这可能是SSc-APAH患者右心室收缩功能较IPAH患者更差的原因之一。此外,有研究显示SSc患者中存在广泛的小冠状动脉结构异常,由其导致的心肌缺血可能也是心室收缩功能受损的原因之一。

  除右心衰竭外,前述Fisher等人的研究还发现,SSc-APAH患者左房扩大、左室肥厚以及左室舒张功能不全的比例均远远高于IPAH患者[23],提示左心功能也可能是影响患者预后的原因之一。


六、早期诊断对于延缓心衰发生、改善预后至关重要

  如上所述,CTD-APAH患者尤其是SSc-APAH患者较IPAH患者右心衰竭更重、预后更差。那么,如何改善这类患者的预后、提高其生存率是目前许多风湿科医生以及心血管科医生正在努力的目标。

(一)早期诊断对于改善结缔组织病相关肺动脉高压患者预后的重要性

  目前,越来越多的研究证明了早期诊断、早期治疗对于改善CTD-APAH患者预后的重要性。一些研究已经证实尚处于WHO功能分级I/II级的患者的预后远远好于已经发展至III/IV级的患者[5,26]。例如英国的国家注册研究显示在SSc-APAH患者中,WHO功能在III/IV的患者其死亡率是I/II级患者的两倍 [5]。还有研究显示在疾病的早期开始治疗,可以延缓SSc-APAH患者疾病的进展,使其功能状态得到改善 [27]。因此,如何能够做到在CTD患者中早期发现PAH或者预测PAH发生的风险,进而能够早期开始治疗就变得至关重要。

(二)、早期诊断方法

  在目前的临床实践中,与IPAH患者类似,对于CTD-APAH的最普遍的诊断流程是依据欧洲心脏病及呼吸病协会的PH诊断治疗指南[28]进行,即当患者出现呼吸困难等相关症状或体征时进行下一步非侵入性检查,在得到初步确证后再进行右心导管检查。但是,目前发现这个流程存在一定的局限性。由于在PAH早期阶段,患者可能没有相应的症状或者症状很轻微,容易被忽略。而对于CTD患者,往往又合并其他心肺疾病,例如肺间质病变等,因此即使患者出现呼吸困难等症状,也可能被医生误判。可见,此基于症状的诊断流程并不总是有利于早期发现PAH。近期Humbert等学者对于SSc-APAH患者进行了一项研究,将患者分为两组,一组为上述的常规诊断组,即遵循前述的基于症状的诊断流程;而另一组则应用了一个早期诊断流程,即不论患者是否存在PAH相关症状,都进行超声心动图检查,如果发现三尖瓣返流速度(tricuspid regurgitant velocity, TRV)>3米/秒或者在2.5-3米/秒,但同时伴有难以解释的呼吸困难时即给患者进行右心导管检查,以明确PAH是否存在。这个研究最终结果显示:应用早期诊断流程能够发现那些症状非常轻微的患者,能够更早期地开始治疗,并且更够显著提高患者生存率(早期诊断组1年、3年、5年及8年的生存率分别是100%、81%、73%及64%,而常规诊断组相应的生存率分别为75%、31%、25%及17%,P=0.0037)[29]。此项研究提示早期发现PAH的确能够改善患者的预后。

  但是,仅仅基于TRV的诊断也存在一定局限性。由于种种原因,在一部分患者中难以得到TRV数值,有研究显示其比例达到20-39% [30,31],这可能会降低诊断的敏感性。因此,越来越多的研究正在试图发现更多早期诊断的手段。目前已经被发现的一些工具包括肺功能检查、生物标志物(例如NT-proBNP等)。澳大利亚的研究显示联合NT-proBNP≥209.8pg/ml及肺功能指标DLco<70.3%或FVC/Dlco≥1.82对于早期发现SSc-APAH具有很高的敏感性(100%)及特异性(77.8%) [32]。法国的研究也证实了高NT-proBNP水平及低DLco是SSc患者发生PAH的强烈预测因子 [33]。非常值得关注的是2013年最新发表的DETECT研究,这是一个由北美、欧洲及亚洲多个中心共同完成的大规模横断面研究,最终得出了一个在SSc患者中早期发现PAH的诊断流程,该流程包括两个步骤针对患者进行评分,共包括8个参数(是否存在毛细血管扩张、是否存在抗着丝点抗体、血NT-proBNP水平、血尿酸水平、肺功能FVC/Dlco、心电图是否存在电轴右偏、超声心动图右房面积以及TRV),依据此诊断流程发现的PAH高危患者再进行右心导管检查以确证诊断。研究结果显示,与欧洲肺高压指南推荐的诊断流程相比,此流程将诊断的敏感性从71%提高到了96%,而并未影响诊断的特异性[34],同时也避免了仅仅依靠TRV诊断的弊端,因此可能具有很好的临床应用前景。


八、小结

  CTD是导致PAH的常见原因,合并PAH又是导致CTD病人死亡的重要原因。与IPAH患者比较,CTD-APAH患者的右心衰竭更严重、预后更差。针对原发CTD的免疫抑制治疗可以改善部分CTD-APAH患者的临床症状和血流动力学指标,而三大类肺动脉靶向治疗药物包括内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物或磷酸二脂酶-5抑制剂,对于CTD-APAH均有一定疗效。由于这类患者的预后很差,因此临床上必须高度重视,早期发现、早期治疗非常重要,希望未来能够找到越来越多的早期诊断手段以帮助临床医生改善患者的预后。由于在高加索人群中,SSc-APAH在临床上最为常见,因此上述关于CTD-APAH患者的研究主要集中在SSc-APAH患者中,而在中国人群中发生率更高的SLE-APAH,目前相关研究报道尚较少,因此也期待能够有更多的关于SLE-APAH以及其他CTD-APAH的相关知识能够被大家所认识。

  CTD-APAH是一个跨学科疾病,为了更好地应对早期诊断和治疗所面临的挑战,为了更好地服务于病人,相关学科需要更密切的合作。







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